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无创产前基因检测

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无创产前DNA检测,是一项针对胎儿染色体非整倍性疾病的检测技术。临床上常见的染色体非整倍体包括21-三体综合征(唐氏综合征)、18-三体综合征(爱德华氏综合征)、13-三体综合征(帕陶氏综合征),以及一些性染色体三体型及X单体型。其中唐氏综合征是最常见的染色体非整倍性疾病,发病率高达1/800~1/600,患儿表现为先天智力低下、生长发育迟缓,常伴有五官、四肢等方面的畸形。这类染色体疾病迄今为止无法根治,最好的办法就是通过产前诊断来进行预防。

一、染色体非整倍体疾病

染色体非整倍体疾病

        基因是决定性状(如身高、肤色、健康情况)的基本物质,在人体的细胞中位于染色体上。正常的人体细胞中含有23对(46条)染色体,是通过父母遗传给子代的,其中23条来自母亲,23条来自父亲。
        染色体疾病主要指染色体在数目或结构上的改变。这种染色体整组或整条的增减,可使细胞的遗传功能受到损害,扰乱基因之间的平衡,影响物质代谢的正常过程,造成多器官、多系统的畸变和功能改变。

染色体三体综合征
        染色体三体综合征是染色体疾病中比较常见的一类,当细胞内某染色体的数目不是正常的两条而是三条,也即染色体总数目为47条时就会导致三体综合征。

常见的染色体三体综合征
        最常见的染色体三体综合征有:唐氏综合征(T21)、爱德华氏综合征(T18)和帕陶氏综合征(T13)。

染色体三体综合征的高危人群
        1、高龄孕妇:当孕妇的年龄超过35周岁时,胎儿患有染色体疾病的机率增高;
        2、遗传病史人群:父母为染色体疾病患者或携带者,其子代患病的机率增大;
        3、病毒携带者;
        4、长期在放射性等污染环境下工作的人群。

染色体疾病检测的必要性
        每对夫妻都有生育染色体疾病患儿的风险,其发生具有偶然性和随机性,事前毫无征兆。即使没有家族史和明确的毒物接触史,发病率也会随孕妇年龄的增高而升高。而且,这类疾病迄今为止尚无有效的治疗有段,最好通过产前筛查和产前诊断进行预防。


二、常规产前检测及诊断方法

        常见的染色体疾病的筛查及诊断方法为:在孕妇的早、中孕期进行血清学筛查,结合超声检查,筛查出高危的人群,并进行产前诊断,从而进一步确诊是否患有染色体疾病。常见方法如下:
 
表1 常见的染色体疾病的筛查及诊断方法


      但目前应用最为广泛的中孕期三联血清学筛查技术仍然存在较低的检出率(70%)和较高的假阳性率(5%)。检出率低会导致“漏筛”的发生,为社会与家庭带 来沉重的精神和经济负担。假阳性率高会增加了不必要的侵入性产前诊断,不仅增加了正常胎儿丢失的风险,也为孕妇及其家属带来极大的心理压力。
    因此,急需一种更安全、快速、准确、以及标准化的检测方法,以提高产前筛查、产前诊断体系的工作效率和质量。


三、无创产前检测

        无创DNA产前检测技术是一项新型的、针对胎儿染色体非整倍体疾病的产前检测新技术,具有简单、安全、快速、准确的优势。
        目前在国内临床上已有超过200,000例的应用,该技术仅需抽取孕妇静脉血,即可判断胎儿是否患有唐氏综合征(T21)、爱德华氏综合征(T18)、帕 陶氏综合征(T13)三大染色体非整倍体疾病。业内专家在2012年召开的专家座谈会上,明确将该技术定位为“近似于产前诊断水平的”、“目标疾病指向精 确”的产前筛查技术。

无创产前检测的原理

       

      1997年,Lo等通过男性胎儿孕妇外周血血浆Y染色体的PCR扩增法,证明了孕妇外周血中存在胎儿游离DNA(cell-free fetal DNA,cffDNA),开启了基于cffDNA非侵入性产前筛查方法的研究(Fig 1)

          后续的研究证实:胎儿cffDNA来源于胎盘凋亡的滋养层细胞,经过胎盘屏障进入母血,怀孕四周左右就可以从孕妇外周血中检出cffDNA,孕8周建立胎盘循环后,cffDNA以一定的比例稳定存在于母体外周血血浆中。
        基于以上研究理论,胎儿染色体数目的异常会使母体血浆中cffDNA的含量发生微量变化。以出生缺陷中最常见的21-三体综合征为例,正常胎儿和正常母亲 的21号染色体均为两个拷贝,而21-三体综合征胎儿的21号染色体为3个拷贝。所以,从21-三体综合征胎儿的孕妇外周血中检测出来的cffDNA含量 占整个基因组的比率较正常胎儿略高(Fig2)。
Fig 2 母体血浆中游离DNA含量的微量变化示意图
 

无创产前检测适用的人群

        无创产前检测适用于所有希望排除胎儿21三体、18三体、13三体综合征, 孕周为12周以上的孕妇。

尤其适用于以下人群:

        1、高龄孕妇(年龄≥35岁);
        2、血清学筛查为高风险或者单项指标值改变的孕妇;
        3、孕期B超胎儿NT值增高或其它解剖结构异常的孕妇;

        4、不适宜进行有创产前诊断的孕妇,如病毒携带者、胎盘前置、胎盘低置、羊水过少、RH血型阴性、流产

              史、     先兆流产或珍贵儿等;

        5、羊水穿刺细胞培养失败不愿意再次接受或不能再进行有创产前诊断的孕妇;
        6、对有创产前诊断有心理障碍的孕妇。
 

四、无创产前检测流程


五、常见问题 

1、无创产前检测的优势有哪些?    
        简单:仅需采集孕妇静脉血10 ml;
        安全:静脉血取样,非侵入性,胎儿安全、无创伤,无流产及感染的风险;
        准确:准确率可达99%以上;
        快速:采血后,7个工作日出检测报告。
 
2、检测报告为低危结果应采取的措施?
        坚持孕期检查。
        结果为低危表明胎儿为唐氏宝宝的风险较低。但是,唐氏筛查结果与月经周期、体重、身高、孕周、胎龄大小有关,任何因素的误差(如月经周期计算不准确、胎龄 大小计算失误等)都可能造成结果的不准确,因此,即使结果为低危,也一定要坚持其他孕期检查,准确了解胎儿的发育状况。

3、检测报告为阳性结果应采取的措施?   
        进一步确诊。
        唐氏筛查结果为“高危”的孕妈妈,需要确诊胎儿是否为唐氏综合症患儿。目前产前诊断最常用的技术是羊膜腔穿刺技术,即在B超指引下,将针通过孕妇腹部刺入 羊水中,抽取羊水,对胎儿细胞进行染色体分析,从而判定胎儿是否患有染色体非整倍体疾病。羊膜腔穿刺适宜孕16~20周的孕妇。